Στους βυζαντινούς χρόνους η Ζάκυνθος γίνεται επαρχία του Βυζαντίου. Μετά τον θάνατο του Μέγα Κωνσταντίνου κατεβαίνουν στο νησί διάφορα βαρβαρικά φύλα που λεηλατούν και καταστρέφουν την Ζάκυνθο.
Ωστόσο, οι Ζακυνθινοί συμμαχούν με τον στρατηγό Βελισσάριο και διώχνουν τους βαρβάρους. Η ζωή των κατοίκων είναι μέσα στην ανέχεια και τον φόβο των επιδρομών αφού αποτελούν στόχο λόγω της γεωγραφικής τους θέσης. Ο χριστιανισμός είναι πλέον αρκετά διαδεδομένος και επίσης παρατηρείται ο διαχωρισμός των κοινωνικών τάξεων σε τρείς κατηγορίες ( κτηματούχοι, έμποροι-εργάτες, αγρότες).
Ύστερα με τις σταυροφορίες τα Ιόνια νησιά θα γνωρίσουν νέες περιπέτειες αφού με το πρόσχημα της απελευθέρωσης των Αγίων Τόπων η Δύση έκανε ληστρική επιδρομή στην Ανατολή για να αρπάξει τα πλούτη της. Η Ζάκυνθος λεηλατήθηκε και πάλι από τον Βοημόνδο, τον αδερφό του ηγεμόνα των Νορμανδών.
Τέλος ο αυτοκράτορας Μανουήλ θα συμμαχήσει με τους Βενετσιάνους και θα κυριέψει την Ζάκυνθο και τα υπόλοιπα Ιόνια νησιά.